Historique des Substances Naturelles à l’ICSN

Publié le mardi  21 décembre 2010
Mis à jour le mercredi  22 octobre 2014 à 17h25min
par  Sevenet Thierry
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Édifié par le CNRS en 1960 sur le campus du Château de Gif-sur-Yvette, l’Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN), Institut Propre du CNRS, fut d’abord dirigé par deux personnalités du monde des substances naturelles, les Professeurs M.-M. JANOT (†) et Edgar LEDERER (†). Depuis ce temps, d’autres hommes remarquables, dont plusieurs ont disparu, ont imprimé leur marque, et assuré le rayonnement international de ce centre d’excellence : Sir Derek BARTON (†), Guy OURISSON (†), Pierre POTIER (†), Jean-Yves LALLEMAND, David CRICH et actuellement Max MALACRIA.

Le titre même de l’Institut résume la thématique des groupes de recherche qui s’y sont succédés : des Substances Naturelles (plantes, organismes marins, insectes, champignons, micro-organismes..., et de la Chimie (chimie de synthèse, chimie biomimétique, chimie réactionnelle, études de mécanismes...). Il est difficile d’énumérer tous les sujets qui ont été traités en 50 années, mais quelques faits marquants se dégagent, qui traduisent l’activité mixte des équipes, extraction/élucidation structurale ET synthèse.

Sans pouvoir délimiter de façon précise chaque période, on peut définir :

- une première période (1962-1970) marquée par la chimie biologique, sous l’impulsion de E. LEDERER et J. POLONSKY, et la chimie des alcaloïdes (R. GOUTAREL, J. LE MEN, P. POTIER), des terpènes (J. POLONSKY), des sucres (J.L. FOURREY, G. LUKACS), des stéroïdes.

- Une seconde période de 1970 à 1995 verra, avec l’arrivée de nouveaux chercheurs, le développement de la chimie extractive et de la synthèse biomimétique, période marquée par la mise au point de deux analogues de molécules naturelles à propriétés anticancéreuses, la Navelbine commercialisée par les Laboratoires Pierre FABRE, et le Taxotere commercialisé par SANOFI-AVENTIS.

- Une période plus récente de 1995 à 2010, verra l’éclosion de méthodes d’extraction et de fractionnement automatisées, l’orientation plus biologique des recherches (on ne cherche plus à "enrichir la connaissance" mais à mettre en évidence pour les molécules isolées, une activité biologique et un mécanisme d’action. En parallèle, on assiste à un développement important de la synthèse chimique et des méthodes physiques d’analyse structurale (RX C. PASCARD, Spectrométrie de Masse B.C. DAS, O. LAPREVOTE, RMN (J.-Y. LALLEMAND, E. GUITTET, J.-C. BELOEIL).

À l’origine donc, une partie des thématiques de recherche de l’ICSN a été dédiée, sous l’impulsion du Pr LEDERER à la chimie bactérienne, qui cherchait, dans l’étude des parois bactériennes des motifs chimiques porteurs du pouvoir immunogène desdites bactéries. Dans cet esprit furent synthétisés des adjuvants d’immunité comme le MuramylDiPeptide (MDP) et le TréhaloseDiMycolate (TDM).

Dans la même période, le groupe du Pr JANOT, avec des hommes comme R. GOUTAREL, J. LE MEN , J. GASTAMBIDE, P. POTIER, s’est attaché à mieux connaître les molécules actives isolées de plantes tropicales (plantes africaines avec les Holarrhena et les Rauvolfia, et malgaches (Catharanthus) avec les pharmaciens militaires comme KERHARO, BOUQUET et DEBRAY, grâce aussi aux liens avec l’ORSTOM (qui deviendra IRD en 1998).

Le développement de nouvelles missions de coopération avec Madagascar (ORSTOM avec M.M. DEBRAY, P. BOITEAU et L. ALLORGE) et la Nouvelle-Calédonie (T. SEVENET) apportera un essor considérable à cette connaissance des principes actifs retirés des plantes.


Le laboratoire de Nouméa inauguré par le Professeur JANOT en 1973 approvisionnera de nombreux laboratoires français (Paris V, Paris XI, MNHN, Reims, Angers...) et étrangers (Australie).

Ce seront :
- La chimie des alcaloïdes stéroïdiques (R. GOUTAREL, H.-P. HUSSON, Q. et F. KHUONG-HUU), et peptidiques retirés de certaines plantes (Homalium, Myrianthus...),
- la chimie des alcaloïdes indoliques à squelette éburnane, pour synthétiser la vincamine, son analogue deséthyl et un dérivé fluoré (H.-P. HUSSON, C. THAL),

- l’étude botanique (avec P. BOITEAU et L. ALLORGE) et chimique (N. LANGLOIS, F. GUERITTE, P. MANGENEY et Z.ANDRIAMIALISOA... des Catharanthus qui permettront l’hémisynthèse de la Vinblastine et d’un analogue, la Navelbine®, commercialisé comme anticancéreux actif...

- l’étude botanique et chimique (T. SEVENET, A. CAVÉ. N. DAT-XUONG) des Ochrosia à ellipticine de Nouvelle-Calédonie et la mise au point d’un analogue synthétique, le Celiptium®, un temps commercialisé par Sanofi-Aventis-Institut Pasteur-Productions, l’étude des Rauwolfia de Nouvelle-Calédonie à ajmalicine hypotensive.

- l’étude botanique et chimique des Sarcomelicope de Nouvelle-Calédonie (en lien avec Paris V), riches en acronycine antitumorale et la synthèse totale de benzo-acronycines très actives mais aussi toxiques (F. TILLEQUIN-M. KOCH).

- les homo-érythrinanes des Phelline (N. LANGLOIS), et les quassinoïdes des Simaroubaceae (Brucea, Soulamea...) (J. POLONSKY)
- une chimie de synthèse biomimétique des diterpènes de l’écorce des Ifs, le taxol et un analogue le Taxotere® commercialisé par Sanofi-Aventis pour son utilisation dans le traitement du cancer... (D. GUENARD, F. GUERITTE, P. POTIER). C’est l’utilisation, à l’ICSN même, d’un test de liaison avec une protéine animale la tubuline, qui a permis de guider la mise au point des anticancéreux que sont la vinblastine et le taxol.

- Sucres et hétérosides complexes ont également fait l’objet d’études (S.D. GERO, J. CLEOPHAX, A. OLESKER, G. LUKACS, J.-L. FOURREY).

- Des alcaloïdes pipéridiniques (monomorines de la peau des grenouilles brésiliennes) (H.-P. HUSSON), des polyprénylbenzophénones (C. MARAZANO), des beta-carbolines (R. DODD), des alcaloïdes indoliques, des éburnanes et des benzomorphanes (C. THAL) et la lunarine...(C. POUPAT, H.-P. HUSSON), les substances isolées de champignons comme Collybia maculata constituent d’autres sujets d’étude de l’ICSN.
En lien avec l’inventaire des molécules actives du milieu vivant, l’étude de réactions applicables à la synthèse a été très développées : réaction de Mannich et réaction de Polonovski (Ad. CAVÉ) qui ont permis de préparer des alcaloïdes comme la vinblastine N. LANGLOIS, F. GUERITTE), l’apparicine (A. AHOND), l’ervatamine (Y. LANGLOIS). La photochimie appliquée aux stérols (R. BEUGELMANS) et la chimie des oxaziranes appliquée aux alcaloïdes comme la conessine (X. LUSINCHI) ont été largement développées.

L’isolement de nouvelles molécules a été longtemps considéré comme une fin en soi : isolement, détermination de structure, éventuellement chimie de modification, constituaient l’essentiel de la discipline phytochimique. Dans le cadre de liens avec tel ou tel laboratoire industriel, des essais pharmacologiques étaient quelquefois menés (essais sur tumeurs animales, sur organes isolés...). Petit-à-petit, le besoin de rechercher systématiquement une activité biologique pour justifier la recherche entreprise, s’est fait jour. Le "test tubuline" (recherche d’une interaction avec l’équilibre tubuline-microtubules), de recherche de nouveaux antimitotiques a permis des avancées significatives dans la recherche de nouveaux anticancéreux (chimie des bis-indoles des Catharanthus, des diterpènes de l’if) . L’essai d’inhibition de l’acétyl-cholinestérase a orienté la chimie des alcaloïdes de type galanthamine actifs dans le traitement de la maladie d’Alzheimer (C. THAL, C. GUILLOU). Des essais de cytotoxicité ont également été mis au point pour le dépistage de nouvelles molécules anticancéreuses dans les plantes.

Le domaine des insectes et de leurs molécules de reconnaissance a été exploré par M. BARBIER : phéromones des Phoracantha, pigments des Lépidoptères, phytoalexines (molécules de défense élicitées sous l’influence d’un environnement nocif). Cette chimie très particulière des relations plantes - insectes, plantes-plantes tente d’expliquer les raisons de la présence de telle ou telle molécule dans une plante, de présenter comme un moyen de défense contre les prédateurs. Un très petit nombre de chimistes s’attache à développer ces questions, si importantes mais non économiquement rentables à court terme.

Dans une période plus récente, et en utilisant les progrès considérables de l’automatisation et de la robotisation, il a été possible d’améliorer les procédés extractifs, de mettre au point un fractionnement chromatographique automatisé, permettant une robotisation des essais biologiques. Ainsi un très grand nombre de plantes peuvent être criblées. La disponibilité d’essais sur des enzymes ou des protéines impliquées dans telle ou telle pathologie, est le seul facteur limitant.

L’ICSN a vu au cours de ses 50 ans d’existence, une évolution dans ses thèmes de recherche, allant de la simple élucidation structurale, jusqu’à la synthèse, mimant plus ou moins la nature, en passant par l’étude biologique effectuée soit à l’ICSN soit en collaboration avec des équipes extérieures. Tous les domaines du vivant sont abordés, plantes, organismes marins, insectes, champignons supérieurs, bactéries.... L’ICSN, par son activité de formation, a beaucoup contribué à la constitution d’équipes de phytochimie outre-mer (par exemple, Madagascar, le Vietnam, la Malaisie... : la "Gif connexion") qui continuent, dans de nombreux cas, à coopérer avec la "maison-mère"...


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mardi 24 mai 2016

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